编者按：单细胞多组学技术以其高精度和深度显著改变了我们对复杂疾病的理解。通过整合单个细胞的染色质可及性、转录和翻译水平，这一技术能够揭示传统方法无法捕捉的细胞异质性和分子机制。一项新研究利用单细胞核RNA测序和ATAC测序，深入解析了胶质母细胞瘤（GBM）的内部结构，发现关键转录因子AP-1和BACH1在细胞状态转换中的重要作用。这不仅揭示了GBM的高度异质性，还为个性化治疗奠定了坚实的基础。

研究背景：胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度恶性的脑肿瘤，患者预后极差，中位生存期不足15个月。为了开发更有效的治疗方法，研究人员利用单细胞核RNA测序和单细胞ATAC测序，对配对的GBM患者样本进行分析，构建了详细的细胞类型图谱，揭示了GBM内部的高度异质性和不同细胞类型的基因表达模式。这一研究为理解GBM的细胞异质性和分子机制提供了新视角，同时为个性化治疗策略奠定了基础。

文章详情：本研究的题目为《单细胞多组学测序揭示胶质母细胞瘤的区域特异的可塑性及其互补治疗靶标》，发表于《Science Advances》。影响因子为11.7，研究采用了单细胞核转录组测序和ATAC测序的方法，推动了胶质母细胞瘤领域的深入研究。

研究结果： 1. 在配对GBM患者组织中，研究人员通过单细胞RNA测序和单细胞ATAC测序，识别了具有高度细胞类型特异性的基因及其调控元件。这为个性化医疗提供了新的视角，揭示了GBM内部的高度异质性。

2. 研究团队识别出了52,485个特异性基因的顺式调控元件，强调了远端调控元件在调控细胞类型特异性基因表达中的重要性。这些发现为探索新的治疗靶点提供了理论基础。

3. 分析发现，浸润到周边脑组织的GBM细胞表现出了独特的转录组特征，提示健康脑区域的微环境对这些细胞有显著影响。

4. 本研究探讨了GBM细胞状态的高度可塑性，发现不同患者间及同一患者内存在显著的异质性，并确认数种状态特异性的转录因子在GBM细胞中扮演了关键角色。

5. 在PTB区域中，AP-1活性下降而BACH1活性增加，提示这两者在GBM细胞中可能存在互补关系。

6. 研究者构建了伪时间轨迹，揭示了GBM细胞在浸润过程中转录组的动态变化，指出浸润细胞获得了更多神经元样的迁移能力。

7. 针对AP-1和BACH1的联合靶向治疗显示出协同肿瘤抑制效果，体外实验和动物模型都证实了这一疗法的有效性，为GBM的治疗提供了新的思路。

主要结论：通过对肿瘤核心和周边脑组织的配对样本进行分析，研究发现肿瘤细胞在转录组水平上更类似于少突胶质细胞前体细胞而非星形胶质细胞。潜在的区域异质性决定因素包含肿瘤基因组中的远端调控区域和特定转录因子。联合抑制AP-1和BACH1比单一靶向治疗更有效地减缓了小鼠模型中的肿瘤进展并延长了生存期。综上，这项研究不仅揭示了浸润GBM细胞的分子变化，还强调了针对肿瘤内部及其远端区域的联合治疗具有重要的临床意义。

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